热门标签：风湿 类风湿关节炎 原发性抗磷脂综合症
导读
抗磷脂综合症（APS）为一种以反复动脉或者静脉血栓，流产，同时伴有抗心磷脂或者狼疮抗凝物实验持续阳性的疾患。该疾患可继发于系统性红斑狼疮或者其它自身免疫病，但也可单独出现（原发抗磷脂综合症）。无论原发或者继发的APS，其临床表现及实验室检查的特...
抗磷脂综合症（APS）为一种以反复动脉或者静脉血栓，流产，同时伴有抗心磷脂或者狼疮抗凝物实验持续阳性的疾患。该疾患可继发于系统性红斑狼疮或者其它自身免疫病，但也可单独出现（原发抗磷脂综合症）。无论原发或者继发的APS，其临床表现及实验室检查的特征并无差别。
虽然该疾患在成人多见，但儿童也有发生。女性发病率明显多于男性。APS的家族倾向并不明显，但患者亲属的抗心磷脂或者狼疮抗凝物检查常可阳性。
1病因及发病机理
由于在抗磷脂抗体阳性的人群中只有部分出现临床表现，故APS的发生还与其它因素有关。
抗磷脂抗体如何引起血栓形成目前还不清楚。有研究提示这些抗体可抑制由带有阴性电荷磷脂催化的凝血瀑布反应。这些反应包括因子X的激活，凝血酶原-凝血酶的转换，蛋白C的激活，以及激活的蛋白C所致的因子Va的失活。抗磷脂抗体抑制蛋白C激活或者中和对因子Va失活的作用可使病人处于"血栓前状态"。已经证明抗心磷脂抗体与磷脂酰丝氨酸的交叉反应使之与血小板结合并激活血小板，也可引起血栓形成。其它可能的机理还包括血小板合成的血栓素增加，抑制前列腺环素的合成，以及刺激由内皮细胞产生组织因子。
在抗磷脂抗体介导的血栓形成过程中，一种名为β2糖蛋白1（β2GP1）的血浆蛋白很受关注。β2GP1可结合如磷脂的带有负电荷的分子，由于β2GP1有抑制由带有阴性电荷磷脂催化的凝血反应，如凝血酶原-凝血酶的转化，因此被认为是"天然的抗凝物"。 以β2GP1免疫小鼠可同时产生抗β2GP1和抗心磷脂的抗体。除了β2GP1，磷脂结合蛋白包括人IgG抗磷脂抗体也可诱导产生抗心磷脂抗体。目前认为抗磷脂抗体可通过中和β2GP1的抗凝作用引起血栓形成。
2临床特点
一组APS症状的出现并不意味着该病人易于出现其它的症状。例如，一些反复流产的妇女可无血栓形成的出现，反之亦然。
血栓形成
所有大小动静脉血管都易于血栓形成。血栓事件呈散在发生，且与抗体水平的高低无关，这些抗体可多年持续在高水平而不出现血栓形成。多数病人血栓的形成或者 局限在动脉或者是局限在静脉，这提示影响形成动脉和静脉血栓的因素可能不同。由于受累血管部位不同，临床症状可变化很大。在静脉，深静脉是血栓形成的最好发部位，但也可出现在肺血管，下腔静脉，肾及肝静脉。中风或者短暂缺血是最常出现的动脉血栓形成的症状，但也有发生心肌，肾上腺，胃肠道梗塞及肢体坏疽的报道。
有些病人可同时或者在短时间内出现多处血栓形成，病情较重甚至危及生命。另外遇到上述情况时还应注意除外血栓性血小板减少性紫癜及弥漫性血管内凝血。 流产
流产可见于妊娠的任何时期，但在3个月至9个月期间更为常见。一般认为流产是由于胎盘血栓形成所致；另外，抗体与绒毛膜上的磷脂酰丝氨酸交叉反应也可引起胎盘损伤。
血小板减少
APS患者有时可仅表现为血小板减少。但在多数情况下是其它临床表现伴发轻度到中度的血小板减少（100,000 - 150,000/mm3）。血小板减少并不一定能避免血栓形成，但在这种情况下进行抗凝治疗是危险的。
其它特征
APS患者还可出现其它的临床表现及实验室检查的异常，但其发生频率及临床意义目前还不清楚。这些表现包括形成心瓣膜赘生物及瓣膜关闭不全，网状青斑，下肢溃疡，偏头痛。另外还可出现各种神经系统症状，包括舞蹈症
3实验室检查
对怀疑有APS的病人均应进行抗心磷脂及狼疮抗凝物的检查，因为这两个实验可能其中一种阳性而另一种呈阴性。抗心磷脂实验采用ELISA技术。结果按照抗体的类型（IgG，IgM或者IgA）及水平报告。 由于各实验室间结果的差异，有人建议抗心磷脂的水平可按高（）80单位），中（20 - 80单位），低（10 - 20单位）半定量的方法报告。中度以上的IgG抗心磷脂阳性对APS的诊断最为特异。
狼疮抗凝物阳性者在体外实验时可有凝血时间延长。但应除外引起凝血时间延长的其它原因（如凝血因子缺乏以及存在凝血因子抑制物）。通过下面的步骤可确定狼疮抗凝物的存在：1）部分促凝血酶原激酶时间延长（PTT）；2）将病人血清与正常人血清混合的纠正实验（除外凝血因子缺乏）；3）通过向病人血清中加入解冻的血小板或者磷脂使凝血时间正常（该现象仅见于狼疮抗凝物存在的情况）。由于抗凝治疗可干扰狼疮抗凝物实验的结果，因此抗凝治疗的病人不易进行该项检查。
4鉴别诊断
APS的诊断标准见表1。APS没有特有的临床表现及实验室检查。在如下情况中应考虑APS的诊断：难以解释的动脉或者静脉血栓，血栓形成的部位很不寻常（如肾或者肾上腺静脉），出现血栓的患者年龄小于50岁，反复出现的血栓，妊娠3个月至9个月期间出现的流产，以及在同一个病人出现多个APS症状。确诊应依据狼疮抗凝物实验阳性或者出现中度滴度以上的抗心磷脂抗体（最好是IgG型）。
血管血栓形成
■动脉血栓形成，或者■静脉血栓形成，或者■小血管血栓形成
妊娠疾病
■ 妊娠10周后不明原因的解剖结构正常胎儿死亡，或者
■ 妊娠34周前由于子痫，先兆子痫或者台班功能不全所致的解剖结构正常胎儿的早产，或者
■ 除外解剖，遗传或者激素因素，连续3次以上的流产
实验室
抗心磷脂抗体 （aCL）
■ 间隔6周2次以上的中度或者高度IgG和/或者IgM型抗体阳性，和
狼疮抗凝物
■ ELISA方法检测出的β2GP1依赖的抗心磷脂抗体阳性，和■ 间隔6周2次以上检出
对于难解释的静脉血栓病人还应注意除外蛋白C，蛋白S，或者抗凝血酶III缺乏；异常纤溶酶原血症，异常纤维蛋白原血症；肾病综合征；真性红细胞增多症；Behcet氏综合征；阵发性夜间血红蛋白尿；以及口服避孕药所致的副作用。 对于动脉阻塞的病人应除外高脂血征，糖尿病，高血压，血管炎，以及同型胱氨酸尿症。
流产妇女中只有一小部分为抗磷脂综合征所致。流产的其它原因包括胚胎染色体异常，母体生殖器官解剖异常，以及母体的其它疾患如内分泌，感染，自身免疫及药物引起的疾病。
5治疗
血栓形成
对于有静脉或者动脉血栓的病人往往容易复发，因此口服抗凝药物是必要的。新近的研究提示将国际标准化比值（INR）调整至3.0通常可有效预防血栓形成。有些研究还建议每日半量阿司匹林与华发令合用可预防动脉血栓，但这也加大了出血的危险性。 对于尽管已经使用华发令适当抗凝治疗的患者，如果再次发生血栓，可每日2次皮下注射肝素使PTT延长至正常的1.5到2倍，或者进行免疫抑制治疗（如环磷酰胺每日或者每月静脉冲击治疗）。然而，这些治疗效果差异很大。对于重症APS的病人可使用大剂量强地松，静脉环磷酰胺冲击，以及肝素治疗后用华发令维持，但这种治疗方案的疗效也未被证实。
流产
对于患APS流产的病人，使用每日2次皮下注射肝素（剂量为5000至10,000单位），同时加用小剂量阿司匹林（每日60 - 80mg），可明显降低流产的发生率。由于长期使用肝素可导致骨质疏松，应同时服用维生素D及钙。肝素治疗的副作用可有血小板减少，偶尔也可有血栓形成。如果使用肝素后仍出现流产，可每月给4天冲击量的γ球蛋白（0.4mg/kg/日），同时加用小剂量的阿司匹林。该治疗方案安全有效，但费用昂贵。每日使用20 - 60mg的强地松加上小剂量阿司匹林也可很好地预防流产，但该治疗方案只在其它治疗方案失败后使用，并且应使病人充分了解长期大剂量使用激素的副作用。
APS母亲所产的儿童，其发育应是正常的，并应告知父母所生产的孩子发生APS的可能性很小。
6预后
使用口服抗凝药物适当治疗的病人其血栓形成复发的危险是很小的。对于重症APS病人目前尚无已证实的有效治疗方案，对这类病人应密切观察。
对于有流产史的妇女，以及抗心磷脂或者狼疮抗凝物检查阳性的病人其血栓形成的危险性目前还不清楚。
虽然该疾患在成人多见，但儿童也有发生。女性发病率明显多于男性。APS的家族倾向并不明显，但患者亲属的抗心磷脂或者狼疮抗凝物检查常可阳性。
1病因及发病机理
由于在抗磷脂抗体阳性的人群中只有部分出现临床表现，故APS的发生还与其它因素有关。
抗磷脂抗体如何引起血栓形成目前还不清楚。有研究提示这些抗体可抑制由带有阴性电荷磷脂催化的凝血瀑布反应。这些反应包括因子X的激活，凝血酶原-凝血酶的转换，蛋白C的激活，以及激活的蛋白C所致的因子Va的失活。抗磷脂抗体抑制蛋白C激活或者中和对因子Va失活的作用可使病人处于"血栓前状态"。已经证明抗心磷脂抗体与磷脂酰丝氨酸的交叉反应使之与血小板结合并激活血小板，也可引起血栓形成。其它可能的机理还包括血小板合成的血栓素增加，抑制前列腺环素的合成，以及刺激由内皮细胞产生组织因子。
在抗磷脂抗体介导的血栓形成过程中，一种名为β2糖蛋白1（β2GP1）的血浆蛋白很受关注。β2GP1可结合如磷脂的带有负电荷的分子，由于β2GP1有抑制由带有阴性电荷磷脂催化的凝血反应，如凝血酶原-凝血酶的转化，因此被认为是"天然的抗凝物"。 以β2GP1免疫小鼠可同时产生抗β2GP1和抗心磷脂的抗体。除了β2GP1，磷脂结合蛋白包括人IgG抗磷脂抗体也可诱导产生抗心磷脂抗体。目前认为抗磷脂抗体可通过中和β2GP1的抗凝作用引起血栓形成。
2临床特点
一组APS症状的出现并不意味着该病人易于出现其它的症状。例如，一些反复流产的妇女可无血栓形成的出现，反之亦然。
血栓形成
所有大小动静脉血管都易于血栓形成。血栓事件呈散在发生，且与抗体水平的高低无关，这些抗体可多年持续在高水平而不出现血栓形成。多数病人血栓的形成或者 局限在动脉或者是局限在静脉，这提示影响形成动脉和静脉血栓的因素可能不同。由于受累血管部位不同，临床症状可变化很大。在静脉，深静脉是血栓形成的最好发部位，但也可出现在肺血管，下腔静脉，肾及肝静脉。中风或者短暂缺血是最常出现的动脉血栓形成的症状，但也有发生心肌，肾上腺，胃肠道梗塞及肢体坏疽的报道。
有些病人可同时或者在短时间内出现多处血栓形成，病情较重甚至危及生命。另外遇到上述情况时还应注意除外血栓性血小板减少性紫癜及弥漫性血管内凝血。 流产
流产可见于妊娠的任何时期，但在3个月至9个月期间更为常见。一般认为流产是由于胎盘血栓形成所致；另外，抗体与绒毛膜上的磷脂酰丝氨酸交叉反应也可引起胎盘损伤。
血小板减少
APS患者有时可仅表现为血小板减少。但在多数情况下是其它临床表现伴发轻度到中度的血小板减少（100,000 - 150,000/mm3）。血小板减少并不一定能避免血栓形成，但在这种情况下进行抗凝治疗是危险的。
其它特征
APS患者还可出现其它的临床表现及实验室检查的异常，但其发生频率及临床意义目前还不清楚。这些表现包括形成心瓣膜赘生物及瓣膜关闭不全，网状青斑，下肢溃疡，偏头痛。另外还可出现各种神经系统症状，包括舞蹈症
3实验室检查
对怀疑有APS的病人均应进行抗心磷脂及狼疮抗凝物的检查，因为这两个实验可能其中一种阳性而另一种呈阴性。抗心磷脂实验采用ELISA技术。结果按照抗体的类型（IgG，IgM或者IgA）及水平报告。 由于各实验室间结果的差异，有人建议抗心磷脂的水平可按高（）80单位），中（20 - 80单位），低（10 - 20单位）半定量的方法报告。中度以上的IgG抗心磷脂阳性对APS的诊断最为特异。
狼疮抗凝物阳性者在体外实验时可有凝血时间延长。但应除外引起凝血时间延长的其它原因（如凝血因子缺乏以及存在凝血因子抑制物）。通过下面的步骤可确定狼疮抗凝物的存在：1）部分促凝血酶原激酶时间延长（PTT）；2）将病人血清与正常人血清混合的纠正实验（除外凝血因子缺乏）；3）通过向病人血清中加入解冻的血小板或者磷脂使凝血时间正常（该现象仅见于狼疮抗凝物存在的情况）。由于抗凝治疗可干扰狼疮抗凝物实验的结果，因此抗凝治疗的病人不易进行该项检查。
4鉴别诊断
APS的诊断标准见表1。APS没有特有的临床表现及实验室检查。在如下情况中应考虑APS的诊断：难以解释的动脉或者静脉血栓，血栓形成的部位很不寻常（如肾或者肾上腺静脉），出现血栓的患者年龄小于50岁，反复出现的血栓，妊娠3个月至9个月期间出现的流产，以及在同一个病人出现多个APS症状。确诊应依据狼疮抗凝物实验阳性或者出现中度滴度以上的抗心磷脂抗体（最好是IgG型）。
血管血栓形成
■动脉血栓形成，或者■静脉血栓形成，或者■小血管血栓形成
妊娠疾病
■ 妊娠10周后不明原因的解剖结构正常胎儿死亡，或者
■ 妊娠34周前由于子痫，先兆子痫或者台班功能不全所致的解剖结构正常胎儿的早产，或者
■ 除外解剖，遗传或者激素因素，连续3次以上的流产
实验室
抗心磷脂抗体 （aCL）
■ 间隔6周2次以上的中度或者高度IgG和/或者IgM型抗体阳性，和
狼疮抗凝物
■ ELISA方法检测出的β2GP1依赖的抗心磷脂抗体阳性，和■ 间隔6周2次以上检出
对于难解释的静脉血栓病人还应注意除外蛋白C，蛋白S，或者抗凝血酶III缺乏；异常纤溶酶原血症，异常纤维蛋白原血症；肾病综合征；真性红细胞增多症；Behcet氏综合征；阵发性夜间血红蛋白尿；以及口服避孕药所致的副作用。 对于动脉阻塞的病人应除外高脂血征，糖尿病，高血压，血管炎，以及同型胱氨酸尿症。
流产妇女中只有一小部分为抗磷脂综合征所致。流产的其它原因包括胚胎染色体异常，母体生殖器官解剖异常，以及母体的其它疾患如内分泌，感染，自身免疫及药物引起的疾病。
5治疗
血栓形成
对于有静脉或者动脉血栓的病人往往容易复发，因此口服抗凝药物是必要的。新近的研究提示将国际标准化比值（INR）调整至3.0通常可有效预防血栓形成。有些研究还建议每日半量阿司匹林与华发令合用可预防动脉血栓，但这也加大了出血的危险性。 对于尽管已经使用华发令适当抗凝治疗的患者，如果再次发生血栓，可每日2次皮下注射肝素使PTT延长至正常的1.5到2倍，或者进行免疫抑制治疗（如环磷酰胺每日或者每月静脉冲击治疗）。然而，这些治疗效果差异很大。对于重症APS的病人可使用大剂量强地松，静脉环磷酰胺冲击，以及肝素治疗后用华发令维持，但这种治疗方案的疗效也未被证实。
流产
对于患APS流产的病人，使用每日2次皮下注射肝素（剂量为5000至10,000单位），同时加用小剂量阿司匹林（每日60 - 80mg），可明显降低流产的发生率。由于长期使用肝素可导致骨质疏松，应同时服用维生素D及钙。肝素治疗的副作用可有血小板减少，偶尔也可有血栓形成。如果使用肝素后仍出现流产，可每月给4天冲击量的γ球蛋白（0.4mg/kg/日），同时加用小剂量的阿司匹林。该治疗方案安全有效，但费用昂贵。每日使用20 - 60mg的强地松加上小剂量阿司匹林也可很好地预防流产，但该治疗方案只在其它治疗方案失败后使用，并且应使病人充分了解长期大剂量使用激素的副作用。
APS母亲所产的儿童，其发育应是正常的，并应告知父母所生产的孩子发生APS的可能性很小。
6预后
使用口服抗凝药物适当治疗的病人其血栓形成复发的危险是很小的。对于重症APS病人目前尚无已证实的有效治疗方案，对这类病人应密切观察。
对于有流产史的妇女，以及抗心磷脂或者狼疮抗凝物检查阳性的病人其血栓形成的危险性目前还不清楚。
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