吴振彪教授：RA诊治进展

2016年风湿·临床免疫全国学习班暨西京风湿论坛于2016年5月6～7日在西安顺利召开，第四军医大学西京医院风湿免疫科主任吴振彪教授在本次会议上为大家带来的讲题是“RA诊治进展”，风湿界记者就RA诊治进展对吴振彪教授进行了采访。

吴振彪教授

风湿界：吴教授，在会议第一天下午，您为大家带来了“RA诊治进展”，与参会者分享了近年来RA生物标志物、治疗药物及策略方面的进展，并介绍了预防RA的理念。您能否总结一下主要的进展集中在哪几方面？

吴振彪教授：近两年，RA的主要进展无外乎以下几个方面：第一个是更强调目标治疗；另一个是RA的治疗策略也有些变化，根据近年来循证学的证据提出了一些新的看法。

比如目标治疗，2014年做了一些更新细化，不同于以往的是以下几点：一是更强调了治疗目标是缓解和LDA，这一目标的最终目的是为了控制炎症，减少结构的损伤，使患者获得更好的功能状态。二是强调了在日常临床实践中进行疾病活动度的评估，应用DAS28、CDAI或SDAI等工具计算病情活动度，更是给出了评估间隔时间的建议：对于初治未达标患者，应每1个月进行一次病情评估；对于基本达标的患者可以每3～6个月进行一次病情评估。这些评估更有利于判断患者的病情变化，及时调整治疗策略。这提醒国内风湿免疫科医生在日常RA的诊治过程中应细化而又准确地进行病情评估，通过病情评分来判断患者的病情是否缓解。若第3个月患者病情未达到治疗目标，则应转换治疗策略。

2015年美国风湿病学会学术年会上推出的RA指南中也有一些值得我们注意的亮点，首先就是将RA分为早期RA和“established”RA，早期RA指出现症状6个月之内的RA，而不是诊断6个月内；“established”RA指出现症状6个月之后。针对这两种RA都给出了不同的治疗策略，但是强调在早期初始治疗时行单药治疗，单药治疗3个月后，若病情未缓解或反应不佳时再转换治疗措施：与传统DMARDs联合或联合生物制剂。另一方面强调了小剂量激素的理念，即10mg以下，强调最好使用不超过3个月，但是指南推荐在传统DMARDs治疗反应不佳，3～6个月未实现治疗目标之后再添加小剂量激素。

近年来，在治疗上也存在一些争议：第一，初始治疗RA是应用单药治疗还是传统DMARDs联合？第二，对于初始治疗的患者到底是传统DMARDs联合，比如传统三联：MTX+羟氯喹+柳氮磺吡啶，还是初始即MTX联合TNFi？虽然在2013年和2014年NEJM和Lancet上发布的一些文章证明应用传统药物三联治疗RA，观察1～2年，其临床缓解效果与MTX联合TNFi是无差别的。但是细究起来，两者之间仍有一些差异：MTX联合TNFi治疗的患者影像学进展更小，而且患者实现了快速缓解，然后再继续维持治疗。而传统三联最初3～6个月内的缓解达标率低于MTX+TNFi，需要到治疗1～2年后两种治疗方案的效果才相当。在实际临床中不得不考虑到患者在3～6个月后未实现治疗目标，会否继续依从医生的治疗方案的问题？所以我们以及一些国外专家都认为2015ACR的RA指南是有一些倒退的。严格意义上来讲并不适于中国。

我们应该更强调分层治疗，如果患者为低疾病活动度且无不良预后因素，则可以按照ACR的2015RA指南推荐的应用单药治疗，3～6个月不缓解，再转换治疗或加强治疗；若为高疾病活动度或伴有预后不良因素的强调早期传统DMARDs联合或早期传统DMARDs+生物制剂。因为现在学界越来越重视治疗时间窗的理念，在时间窗内，通过强有力的治疗，越早控制病情的进展，阻止影像学进展，缓解率越高，预后更好。

ACR之所以提出这个建议，除给予一些临床研究外，主要还与美国的医保政策相关。我们在临床实践中不一定完全依照该指南。

2015年ACR RA指南另外还有一方面的倒退：初始治疗是否应用生物制剂。对于一些有预后不良指征的患者，一旦诊断为高疾病活动度，若不考虑医保政策等，仅考虑患者获益更好，那么在早期应用生物制剂肯定比晚期应用效果更好。假设RA症在体内就像野火一样燃烧，越早将火扑灭，对患者身体造成的损伤越小，复燃的机会越小！

近年来关于RA另一方面最大的进展是提出了预防RA的理念，我们对其发生、发展过程的认识越来越深刻：从有遗传背景的正常免疫到免疫异常、从良性的免疫异常到恶性的免疫异常，然后免疫异常的抗体产生再到临床前阶段、临床阶段，最终导致不可逆的关节损伤阶段整个过程。近年来对于RA炎症的起源，尤其是抗CCP抗体的产生达成很多共识：肺部、肠道是抗CCP抗体的主要最初起源。尤其是肺部，吸烟、环境污染、各种感染等可以诱发肺泡上皮细胞环瓜氨酸肽的表达异常，与MHC抗原集合后被提呈给T细胞和B细胞，然后产生抗CCP抗体，抗CCP抗体累积到一定程度就会导致关节的破坏，出现RA的症状。

除了吸烟、感染，现在认为肥胖也是诱发RA的重要因素，肥胖患者患RA的风险比体重正常的人高1.63倍，而且肥胖可以降低RA治疗药物的反应敏感性。另外精神压力大也会诱发或加重RA，精神压力可以导致体内一些炎症通路的激活，导致IL-2的产生增多。女性少量饮酒可以降低RA的风险，但是女性也有一些其他危险因素：月经过早、月经紊乱、不生育和不哺乳等可增加RA的风险。未来我们可以进一步研究，加强RA的预防，防止疾病的发生。

风湿界：最近几期ARD上发布了很多共识推荐，比如2015痛风分类标准、2014年RA目标治疗更新等等。可以看出又到了一个指南共识更新的阶段，再一个月就是在伦敦召开的EULAR大会，您对今年EULAR大会上的指南更新有何期待？

吴振彪教授：EULAR的指南一般是两年左右更新一次。关于SLE和干燥综合征的临床研究较少，但是近年来有增加趋势，希望在今年的EULAR大会上有关于SLE或干燥综合征治疗的指南。脊柱关节炎的诊治指南也有可能要更新。

风湿界：您在讲解“RA诊治进展”时提到托法替尼，在2015ACR RA指南中也有关于该药品的推荐。如果该药品在中国上市，对中国患者会产生哪些意义呢？

吴振彪教授：托法替尼与现有生物制剂不同，是一种全新的药物。通过阻断信号通路来影响多种炎症因子的产生。目前临床前研究、临床研究证明其临床疗效以及安全性是非常期待的。另一方面是口服药，患者用药更方便；其单药治疗效果也比较好。希望该药品在中国上市定价不要太高，让更多患者在经济方面有能力使用该药物。

风湿界：吴教授，在刚刚提到的RA目标治疗·2014年更新中，治疗建议的第10条是“为实现目标，风湿病医师应让患者参与治疗目标和治疗方案的制订”，不同于2010年的“应在风湿病医师的监督下告知患者治疗目标和计划实现该目标的策略”，这种变化是比较大的，您认为为何会做出这种变化？对中国患者会产生哪些意义？

吴振彪教授：这个更新的出发点是考虑到患者的依从性问题，是非常有必要的。特别是国内，医生与患者共同商量，大家达成一个共识，再制订相应的治疗措施是非常有必要的。有时候医生因为跟患者交流不足，沟通不够，凭个人主观为患者制订自认为比较好的治疗方案，但是患者并未充分理解，就有可能不按照治疗方案治疗，最终导致治疗效果不理想。RA的治疗涉及慢病管理的问题，所以若想将病情控制好，一定要同患者达成共识，提高患者的依从性。