检测抗磷脂抗体，及时诊断病态妊娠

来源：检验医学网

抗磷脂抗体（APL）是造成免疫性不孕不育的重要因素之一。APL是一类异质程度很高的自身抗体，主要以血浆中与带负电的磷脂相结合的蛋白质为靶抗原。与临床关系最为密切的APL主要包括：狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白1（β2- GP1）抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体（aPS）。目前认为，APL通过作用于胎盘血管内皮细胞的膜磷脂，使前列环素(PGI2)合成释放减少，干扰血栓调解素及纤维蛋白溶酶原激活剂的释放，影响蛋白质C系统的活化，导致凝血功能亢进，改变血小板和血管内皮关系等多种病理机制，造成血栓形成和滋养层细胞功能改变，引起子宫内膜蜕膜、胎盘供血不足形成反复流产、死胎、早产等从而导致妇女不育。APL是病态妊娠的高风险因素，此类抗体检测阳性与产科中很多病症相关，如先兆子痫、妊高症、习惯性流产、早产、宫内生长迟缓和宫内死胎/死产等。

1. 反复流产的高风险因素

反复自发性流产在妊娠女性中的发病率约为1%，其中有10-15%的人可以诊断为抗磷脂综合征（APS）[Yetman et al., 1996; Rai et al., 1995]。根据2006年修订的札幌APS分类诊断标准，确诊APS至少要满足一项临床诊断标准和一项实验室诊断标准[Miyakis et al., 2006]。实验室标准包括对三类APL的检测，即LA、aCL抗体和抗β2-GP1抗体。为了确证自身抗体的持续存在，需要对aCL抗体和抗β2-GP1抗体（IgG和IgM亚型）进行两次或两次以上检测，时间间隔至少12周。2012年国际诊断标准中还建议：在aCL抗体、抗β2-GP1抗体IgG和IgM阴性时应检测抗体IgA亚型，有助于APS疑似患者的诊断 [Lakos et al., 2012] 。

在国外一项大样本研究中，7278例正常产妇中APL阳性率为5.3%，而在2226例反复流产的妇女中抗体阳性率可达到20% [Kutteh et al., 1999]。Zolghadri等调查138例有反复流产史且排除染色体、输卵管、性激素和子宫内膜异常以及感染因素的妇女和100例无流产史对照组，其中疾病组aCL抗体阳性率为11.6%，而对照组仅为3% [Zolghadri et al., 2004]。抗β2- GP1 IgA抗体滴度升高的女性常常由于合胞体滋养细胞和/或子宫螺旋动脉发生局部血栓栓塞而导致孕早期反复流产[Yamada et al., 1999]。Richard的研究亦证实，不明原因的习惯性流产与不明原因胚胎死亡患者的抗β2- GP1 IgA抗体阳性率高于健康对照组 [Richard et al., 2001]。而Walid Zammiti的研究发现，抗β2- GP1 IgM抗体与早期流产有关[Zammiti et al., 2006]。对于中国人群不孕和反复流产患者的研究显示，不明原因习惯性流产的患者，其抗β2- GP1 IgA、IgG和IgM抗体阳性率均明显高于正常对照组[孟文珍等，2004]。在100例复发性流产未孕妇女的研究中发现aCL抗体、抗β2- GP1抗体明显高于对照组，提示这些抗体的升高是导致复发性流产的原因[高金瑜等，2007]。

因此，不明原因习惯性流产的患者应做aCL抗体和抗β2- GP1抗体及分型检测，将有助于病因的诊断。
 

2. 先兆子痫、妊高症的高风险因素

Do Prado等回顾了2009年以前发表的关于aCL 抗体IgG/IgM (>20 GML)与先兆子痫的相关性研究文献，对其中12篇文献所报道的风险系数进行了统计，发现aCL抗体阳性时先兆子痫发生的风险值为2.86, 而严重先兆子痫发生风险更是显著增高（OR=11.15）[do Prado et al., 2010]。

Yamada等在1155例孕妇样本研究中发现，抗β2- GP1抗体IgG和IgM在先兆子痫患者及严重先兆子痫患者中的阳性率均明显高于对照组[Yamada et al., 2010]。说明抗β2- GP1抗体阳性时，发生先兆子痫的风险较高。
 

3. 早产的高风险因素

Yamada等对1155名孕妇进行多种APL检测，包括LA，aCL抗体IgG、IgM和IgA，抗磷脂酰丝氨酸/血凝素抗体（aPS/PT）抗体IgG和IgM, 抗磷脂酰乙醇胺抗体（aPE）IgG。在抗体阳性的群体中，早产率显著高于抗体阴性组。数据显示，任一种APL阳性的孕妇中有17.1% 出现了小于37周的早产，而抗体阴性孕妇中早产发生率为8.14%，相对风险值为2.1。该研究还发现，aCL抗体IgG阳性组中有23.1%发生早产，相对于抗体阴性组3.5%的早产率，其相对风险高达6.6，差异极为显著（p<0.0001）；同时aCL抗体IgM阳性组的早产率为7.7%，而阴性组仅为1.2%，相对风险亦达到6.4 [Yamada et al., 2009]。
 

4. 其他病态妊娠的高风险因素

Katano等针对1125例孕妇的研究结果显示，aCL抗体阳性组和阴性组的宫内死亡率分别为25%和0.5%（OR=52.4），差异极为显著（p=0.0009）。说明aCL抗体阳性孕妇发生发生宫内死胎/死产的相对风险非常高 [Katano et al., 1996]。

Yasuda等对860例妊娠早期孕妇的跟踪研究发现，在60名aCL抗体阳性孕妇中，原因不明胎儿宫内生长迟缓（IUGR）的发生率为11.7%，显著高于阴性组的1.9%［Yasuda et al., 1995］。Katano等也报道了1125例妊娠10周的妇女中，aCL抗体检测在不良妊娠结局的预测上有很高的提示价值，因此在孕妇妊娠早期, 对aCL抗体作常规筛查比选择性筛查更有益［Katano et al.，1996］。
 

5. APL是孕妇预防治疗的提示指标

对于APL阳性的孕妇，美国心脏协会/美国中风协会（AHA/ASA）推荐使用低分子量肝素和低剂量的阿司匹林。高风险APL阳性的妇女和发生过脑梗塞或严重动脉血栓的妇女，要考虑在孕期14到34周使用华法林，也建议对治疗后仍然流产的妇女限制静脉输注免疫球蛋白[Karen et al., 2011]。另外, 对于aCL抗体阳性所致反复性流产，大多用免疫抑制剂和抗凝剂（如强的松、阿司匹林及肝素）治疗以获得良好的妊娠结局。

综上所述，对病态妊娠症状的女性进行APL检测非常必要。APL不仅具有很高的疾病检测特异性，而且许多研究表明，早期检测可以预测上述症状的发生，有助于病人的早期诊断、预后判断，并提示临床采取相应治疗措施。同时，临床应用时建议检测APL的种类越全越好，尤其是抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白1（β2- GP1）抗体，同时进行抗体亚型（IgA、IgG、IgM）的平行检测，一方面可以降低漏检率，另一方面可为相关疾病提供更多诊断依据
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