来氟米特

来氟米特是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶以减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。　国内外已对上千例类风湿关节炎患者进行了多中心随机双盲对照临床研究，结果证明，该药在用药1年内减缓骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但长期的治疗效果尚待进一步的观察。来氟米特可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿关节炎的骨吸收。临床研究发现，一般在应用来氟米特后6-12个月可使患者的骨吸收率恢复至正常。　来氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤瘙痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素A等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少，一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，与甲氨喋呤相似。最近，有人将来氟米特用于系统性红斑狼疮病人的治疗，结果发现，多数（8/11）患者的临床症状得到改善。但是，本研究病例较少，来氟米特对系统性红斑狼疮的治疗作用尚需进一步临床试验的评价。

适应症

适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。

用法用量由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合I期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg(5片），之后给予维持剂量一日20mg(2片)。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。

[孕妇及哺乳期妇女用药]

孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。

[儿童用药]

对儿童应用该品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不要使用该品。

⑴临床试验发现来氟米特可引起一过性ALT升高和白细胞下降，服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。检查间隔视病人情况而定。

⑵严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果ALT升高在正常值的2倍（<80U/L）以内，继续观察。②如果ALT升高在正常值的2—3倍之间（80—120U/L），减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持80—120U/L之间，应中断治疗。③如果ALT升高超过正常值的3倍（>120U/L），应停药观察。停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人ALT不会再次升高。

⑶免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良（bone marrow dysplasia）的患者慎用。

⑷如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：①若白细胞不低于3．0×109/L，继续服药观察。②若白细胞在2．0×109/L—3．0×109/L之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3．0×109/L，中断服药。③若白细胞低于2．0×109/L，中断服药。建议粒细胞计数不低于1．5×109/L。

⑸准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。

⑹在该品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

据文献资料报道：

⑴考来烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭，血浆中M1浓度很快减少。

⑵肝毒性药物 来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应，同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗，但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物，同样有可能增加不良反应。在小样本（30例）来氟米特和MTX联合用药的研究中，有5例肝脏酶出现2—3倍升高，其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高都得到恢复。另外5例升高大于3倍，其中2例继续服用，3例中断来氟米特治疗，酶的升高也都得到恢复。

⑶非甾体抗炎药物 在体外一系列临床研究中，M1可使血浆游离双氯芬酸和布洛芬的浓度升高13%—15%，此临床意义还不清楚。但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例，没有发现有特殊影响。

⑷甲苯磺丁脲 在一系列临床研究中发现，M1可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%—15%，此临床意义还不清楚。

⑸利福平 单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用，M1峰浓度较单独使用来氟米特升高（约40%），由于随着利福平的使用，M1浓度可能继续升高，因此当两药合用时，应慎重。

该品为一个具有抗增殖活性的异恶唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明该品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726(M1）而产生。