强直性脊柱炎与生物制剂——疗效预测篇

目前临床上TNF-α拮抗剂治疗AS的疗效已获充分证据，然而仍有20%-40%左右的患者疗效不佳。同时高昂的价格和一些副作用也限制了TNF-α拮抗剂的应用，是否存在敏感因子可以预测TNF-α拮抗剂在AS中的疗效，这对选择病人而言至关重要。

（一）临床指标

1.治疗时临床指标

很多研究通过分析AS患者基线期的临床特征来寻找抗TNF-α制剂的疗效预测指标，已发现有多种基线期临床指标与抗TNF-α制剂的治疗反应相关。

基线期临床指标对于TNF-α疗效预测作用巨大，其中多项研究证明基线资料中BASDAI高、CRP高、BASFI低、病程短、年轻提示TNF-α治疗疗效好，疾病活动性是最重要的预测TNF疗效的指标，BASDAI和CRP的基线值是对疾病活动性评估中影响最大的2个变量。至于其他因素如既往用药史、ESR、SAA等的预测作用仍需进一步研究。

2.影像学资料

除了临床和实验室资料，脊柱和骶髂关节的影像学改变是否对疗效预测有一定作用？研究表明，Stoke AS脊柱评分修订版（mSASSS）对疗效预测有作用。比较经6周IFN注射治疗的AS患者与对照组之间2年后在影像学上改变的差异性，结果显示无效组在影像学上脊柱病变更明显，mSASSS评分高，研究得出病程较长及mSASSS高的患者对TNF-α拮抗剂疗效反应差。

另一项研究表明治疗前MRI检查明确骶髂关节和脊柱炎症情况对指导TNF-α应用也有一定的预测意义。以上研究均表明影像学上脊柱关节病变严重的患者对于TNF-α疗效较好，无论是mSASSS评分还是柏林MRI脊柱评分均对疗效有预测作用，而骶髂关节MRI评分则无预测作用用TNF-α拮抗剂后的早期疗效。

3.应TNF-α拮抗剂治疗过程中，早期的疗效评估是否对未来疗效有一定预测作用呢？

研究表明患者如果对TNF-α拮抗剂早期反应较好，那么可能在随后的疗效及疗效维持时间均会比较好，但相关的临床资料并不多，仍需进一步的研究。

在临床指标方面，TNF-α拮抗剂的疗效可能受到多种因素的影响，疾病活动性、患者功能受损情况、血清学改变、脊柱影像学改变、治疗后早期反应及等都对疗效有预测作用，而患者疾病病程和年龄也与疗效有关，单纯一项指标很难预测其疗效，临床上应综合考虑多因素来制定诊疗方案。

（二）生物学标记物

近年来，寻找TNF-α拮抗剂疗效生物学标记物的研究进展较快，研究中发现很多细胞因子可能与TFN-α拮抗剂疗效相关，但大多集中在类风湿性关节炎方面，对于AS的研究较少。

其中有一项对RA患者血清中TNF相关的细胞凋亡的微弱诱导剂（TWEAK）的浓度与疾病活动性、炎性细胞因子和对TNF-拮抗剂的疗效反应的研究。

研究表明表达在T细胞表面的CD154分子可能参与AS的炎症反应，或许这也是一个AS疾病活动性和ETA疗效预测的指标。CD154在AS患者中的表达要明显高于健康人群和RA患者（两者P< 0.001），CD154的表达在疾病活动期或者累及外周关节时要明显高于稳定期或者仅累及中轴关节（P 分别为 0.005和0.044）。AS患者经过ETA治疗6周后，CD154的表达水平的降低要明显大于用安慰剂治疗组（P< 0.001）；与健康组相比，16例复发病人在治疗后的CD154水平则要明显升高（P< 0.001）。

在生物学标志方面，低γ干扰素水平、高IL-1浓度和高IL-10浓度预示着疗效差，而CD154的高表达与疾病活动性相平行，也有可能是ETA疗效预测指标之一，而TNF-α水平和IL-6水平在AS患者中明显升高，但其与疗效的关系不明。同时也有不少研究表明TNF-α抑制剂疗效不佳与患者体内产生TNF-α抑制剂的抗体有关，但并没有相关研究表明治疗早期测定患者体内相关抗体可以预测TNF-α抑制剂对AS的临床疗效。

（三）遗传学标记物

了解遗传因素对于预测TNF-α拮抗剂疗效是必须的，通过药物基因组学可以发现哪些因素决定了药物反应。

目前对于HLA-B27对疗效的预测作用并没有统一意见，有一项研究表明，HLA - B27阳性的患者疗效较好，但也有研究指出HLA-B27阳性只有在经过病程长短分层之后，才有一定预测意义，这也可能与该研究中HLA-B27阴性数（n=10）较少有关。

HLA-G是一个表达在外周血单核细胞（PBMC）表明的非经典HLA-I类分子，与其他MHC- I类基因不同，它的多态性较低。Chun-Hsiung Chen等对HLA-G在AS中的作用作了研究，结果显示可溶性的sHLA - G在AS患者中的血清水平要明显低于健康人群（P=0.028），其与修订过的Schober指数、胸部扩张、腰椎水平和垂直运动受限之间的危险度分别为0.326、0.377、0.396（P均<0.05）；同时测定了AS患者的PBMC上HLA-G基因的表达则要明显高于健康人群（P=0.012），与ESR和CRP的相关性分别为0.421和0.419，经过3个月的ADA治疗后，PMBC上HLA-G的表达要明显降低（P=0.016）。这说明对血清sHLA – G低水平与AS相关，与脊柱活动受限水平正相关，而AS患者的HLA - G在PMBCs表达上调，与疾病活动性相关，用TNF-α拮抗剂治疗后，其表达水平下降，这或许也是一个预测疗效指标之一。

M.Seitz 等开展了关于TNF-α基因的单核苷多态性（SNP）与TFF-α拮抗剂治疗反应相关性的研究结果，对TNF-α基因启动子-308位点上G-to-A基因多态性是否影响RA、AS和PsA患者对TNF-α拮抗剂的疗效反应作了研究。统计显示，A/G 组和G/G组BASDAI平均改善情况分别为1.21和3.30（P<0.005）。这说明TNF-α基因启动子-308位点为G/G基因型的AS患者对TNF-α的治疗效果较好。

目前在遗传学标记物方面的对TNF-α疗效预测研究仍较少，最新研究显示基因表达分析显示AS患者中外周血红细胞表明的Toll样受体4、5（TLR4、5）水平上调，是否存在某种基因型对于TNF-α拮抗剂的疗效更加敏感，这需要未来更多的研究。

TNF-α拮抗剂治疗AS的疗效预测指标多种多样，包括临床指标、生物学标记物以及遗传标记物等。临床研究发现年轻、病程短、高疾病活动度、低BASFI、影像学改变、血清高SAA、高CRP、首次治疗效果良好往往提示治疗反应好，但在某些因素仍有异议，且这些因素特异性并不高，其中疾病活动性和患者功能情况及CRP水平预测作用比较大，这些研究结果对于临床医师合理应用TNF-α拮抗剂治疗AS具有一定的指导意义。最近的研究还发现很多生物学标记物和遗传学标记物可能与治疗反应相关，但目前尚未发现某种特异性的指标，并且这些生物学和遗传学标记物尚未在临床上广泛开展，其对于临床医生用药的指导意义有限。也许将来从临床特征、实验室指标和遗传因素等方面进行综合分析，筛选出TNF-α拮抗剂疗效预测的最佳指标组合，从而有针对性地对AS患者进行治疗，将对TNF-α拮抗剂的临床合理应用提供重要的参考价值。

作者：陈洁 吕良敬

来源：风湿免疫疾病医患交流平台